随着《蜘蛛侠4：崭新之日》越来越多的消息放出，观众们发现本作中将有许多老面孔回归，而关于主要反派的猜测也愈演愈烈。
外媒Culture Crave发布已经确定会出现的反派有：
SCORPION（蝎子）
原名麦克·加根，原为私家侦探，被J·乔纳·詹姆森资助改造为身穿强力蝎子战衣的反派，拥有机械尾和超强力量，后曾短暂成为第三代毒液。
BOOMERANG（回旋镖）
原名弗雷德·迈尔斯，澳大利亚籍反派，擅长使用各种形状的回旋镖作为武器，是“邪恶六人组”的常客，也曾加入“雷霆特工队”。
TARANTULA（狼蛛）
此名有多位使用者，最常见的是反派版：一位南美刺客，身手敏捷、擅长近战，与蜘蛛侠多次交手；也有过一位短暂的英雄版。
THE HAND（手合会）
一个国际性的忍者组织，擅长黑魔法、复活术和暗杀，是夜魔侠、蜘蛛侠等多位街头英雄的宿敌，经常与艾丽卡、金并等势力纠缠。
TOMBSTONE（墓碑）
原名朗尼·林肯，皮肤苍白、力大无穷，是纽约黑帮头目之一，拥有近乎刀枪不入的体质和冷酷的性格，曾与蜘蛛侠、夜魔侠多次对抗。
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