游戏从Stilwater城开始，玩家作为老大领导着第三街圣徒。圣徒乃城中霸主，他们不仅铲除了所有敌对帮派，当地居民甚至将他们视为名流，城市的保护者。在毫无竞争的情况下，圣徒们极尽所能利用他们的名声——在城中贩卖圣徒主题T桖，玩偶手办和其它各种新奇玩意儿。

剧情之初，玩家扮演的圣徒头头Johnny Gat和Shaundi正在抢劫Steelport的一家银行。而后抢劫行动失败，圣徒成员们被抓获，最终被带上辛迪加的私人飞机。

圣徒成员被押到Steelport，一个和Stilwater城截然不同的城市，正遭受着经济萧条。在这里，有高耸的摩天大楼，也有低矮平房和厂房。制作方Volition介绍，游戏中有相当数量的地标建筑，以便玩家在不查看小地图的情况下确定自己的位置，同时，玩家不必担心迷失去市中心的方向，因为天际线在城市任何地方都能被看到。

显然，面对衰退的Steelport城，圣徒和辛迪加作为投机的资本家，都从中看出了重建该城带来的丰厚回报。