Necromorphs大多以近战为主，按住手把LT键再按RT键还能射出刺针、吐酸液等特殊攻击，玩家也能靠近敌人按下A键跳到敌人的身上攻击，同时瘫痪他们使用武器的能力。因此在游戏的过程中，四位玩家必须分工合作攻击不同的敌人，阻碍他们完成任务并赢得比赛。

Humans则是以武器攻击为主，虽然他们的攻击力与防御力高，但行动力略输Necromorphs一筹，如果无法四位玩家同进退的话很容易就会惨遭灭团，浪费太多时间在等待重生。
《死亡空间》系列首度加入了多人连线模式，让玩家体验到另类的外太空对战，发挥团队精神将对方歼灭。不过线上对战除了要拥有金会员资格外，也必须有《死亡空间2》的线上通行证，该通行证也能使用微软点数透过卖场下载。