《抵抗2》系列架设了一个架空的二战时期，奇美拉病毒从苏联泄漏，感染人并产生了异种人奇美拉。奇美拉很快蔓延到了整个欧洲，除了英国整个欧洲都已经沦陷了，本作中所讲述的就是被派往英国支援抵抗军的美军士兵尼森·海尔的故事。

　　继欧洲战争之后，美国也遭到了奇美拉入侵，与奇美拉的战争仍然在继续。此时要是美国沦陷，全世界都将掌握在奇美拉手中了。而尼森作为美军在欧洲会战唯一的生还者，再次参与了发生在美国的奇美拉抵抗战。已经被奇美拉病毒感染的尼森和奇美拉军的现任最高领导有着微妙的联系，而这种联系最终到底会带来怎样的结果？尼森手中主宰着人类的命运。